Notiuni de imunologie
Astfel, răspunsul imun este considerat ca un mecanism de apărare, prin care organismul recunoaşte ceea ce este străin de sine.
Recunoaşterea self-uhii prin deosebirea de non-self (Burnet, 1949), este foarte precisă şi proprie fiecărui organism. Recunoaşterea self-ului stă la baza toleranţei imunologice înnăscute faţă de componenţele proprii, iar recunoaşterea non-self-u\ui condiţionează reacţiile de apărare imunologică faţă de substanţele străine.
Printre mecanismele care generează îmbolnăviri sau favorizează cronicizări, un rol important îl deţine dereglarea răspunsului imun. Patologia imunologică, în special cea autoimună, interesează toate domeniile medicinei.
In esenţă, imunologia este ştiinţa care studiază răspunsul organismului la acţiunea unei substanţe străine, pe care acesta o recunoaşte că nu-i aparţine. Fenomenele imunologice intervin în acceptarea sau respingerea grefelor, apărarea antimicrobiană manifestată prin imunitate activă sau pasivă, procesele alergice sau de autoimunizare.
Dacă, prin fenomen imunologic se înţelege, simplificat, formarea de anticorpi prin pătrunderea unei substanţe antigenice, contactul organismului cu agentul agresor (anti-genul) poate avea trei consecinţe biologice:
- realizarea unei protecţii faţă de acest agent, cu rezultate benefice când reacţia antigen-anticorp are loc în sânge. Acest efect stă la baza vaccinării.
- realizarea unei boli imunologice, când reacţia de contact alterează celulele. Boala imunologică poate fi expresia unei hipersensibilităţi de tip imediat (imunitate umorală) faţă de antigen sau expresia unei hipersensibilităţi de tip întârziat (imunitate celulară), ca în cazul tuberculozei. După cum antigenele sunt străine sau proprii (alterate, modificate) se vorbeşte despre boli imunologice sau despre boli autoimune.
Imunitatea umorală se realizează prin intermediul plasmocitelor (care formează anticorpi), iar cea celulară prin intermediul limfocitelor. între cele două sisteme nu există graniţă, rolul principal deţinându-l limfocitele mici circulante.
- Un răspuns imun nul, fenomen denumit toleranţă imunologică. Toleranţa poate fi naturală (celule proprii sau gemeni univitelini) sau indusă experimental (în viaţa fetală sau la nou-născuţi). Ultimul tip are importanţă în practica grefelor la gemeni univitelini sau în terapia prin imunodepresoare. Deci, de obicei, răspunsul imun este benefic, de apărare, asigurând supravieţuirea speciei. Răspunsul imun insuficient generează boala infecţioasă. Răspunsul prin hipersensibilitate determină fenomene alergice, iar când se produce dereglarea răspunsului imun, apar procese de autoimunizare (boli autoimune), de autoîntreţinere.
Prin imunitate se înţelege lipsa de receptivitate sau rezistenţa specifică a unui organism faţă de infecţia cu un anumit agent patogen (de la lat. immiinitas-atis = scutire de orice obligaţie; scutire de impozite).
Imunitatea este un fenomen specific, pentru că organismul reacţionează Ia pătrunderea unui anumit agent patogen sau a unei anumite substanţe străine (antigen), prin formarea unei substanţe (anticorp) cu acţiune specifică de neutralizare a agentului patogen sau a substanţei străine, prin unirea antigenului cu anticorpul. La baza imunităţii stă deci unirea antigenului cu anticorpul.
Există şi o rezistenţă nespecifică faţă de germeni realizată de:
-factori mecanici: pielea şi mucoasele (structura şi secreţii). De exemplu: omul respiră zilnic peste 15 000 1 aer, care conţin mai mult de 150 000 de bacterii;
-factori chimici: secreţiile glandelor sebacee şi sudoripare, acidul clorhidric din sucul gastric, lizozimul (enzimă hidrolizantă) din ser, lacrimi, salivă, secreţii nazale etc., alexi-na sau complementul, properdina, opsoninele prezente în ser;
-factori celulari: fagocitele polimorfonucleare (neutrofile şi eozinofile) şi fagocitele mononucleare (monocite, macrofage, histiocite).
Rolul decisiv în imunitate îl deţin însă factorii imimologici specifici.
Imunitatea poate fi înnăscută (rezistenţa este nespecifică) sau dobândită. Ultimul tip se poate realiza în mod pasiv, prin transfer de anticorpi (de pildă, prin laptele de mamă imună sau prin seroterapie), sau în mod activ prin formarea de anticorpi în organism. Aceştia pot lua naştere fie în urma unui stimul unic şi puternic (boala), fie în urma unor stimuli mici şi repetaţi (vaccinuri).
In cazul pătrunderii în organism a unor agenţi patogeni (agresiune septică), într-o primă etapă intră în acţiune mecanismele de apărare preexistente nespecifice (chimice şi celulare) - prima barieră imunologică -, blocând substanţele străine la locul producerii sau pătrunderii în organism. Când această barieră este depăşită, intră în funcţiune mecanismele imunologice specifice (imunitatea umorală - mediată de plasmocite, care formează anticorpii - şi imunitatea celulară - mediată de limfocite), capabile să oprească invazia septică, dar uneori pot ele însele să producă noi boli (boli autoimune).
Sistemul imunologic este format din limfocite, plasmocite şi macrofage. Limfocitele şi plasmocitele sunt strâns înrudite, limfocitul fiind elementul fundamental, iar plasmo-citul ultima sa fază de specializare funcţională.
Limfocitele alcătuiesc suportul imunităţii celulare. Ele generează hipersensibilitate tardivă (ex.: tuberculoză), recunosc şi interceptează non-self-\x\, sunt celule cu memorie imunologică, produc reacţia grefei contra receptorului, asigură imunitatea tumorală şi rezistenţa la unii germeni şi autoalergene.
Plasmocitele constituie suportul imunităţii umorale. Ele sintetizează anticorpii, care sunt imunoglobuline (g-globuline).
Limfocitele şi plasmocitele sunt celule imune (imunocite). Se mai numesc şi celule imunocompetente, datorită rolului pe care-l deţin în imunitate. Sub influenţa unor factori diferşi, pot deveni celule imunoincompetente.
Al treilea element al sistemului imunologic este macrofagul. Acesta fagocitează eritrocitele lezate imunologic, prelucrează antigenul (rol în răspunsul imun) şi distruge substanţele străine pătrunse în organism.
Etapele răspunsului imun sunt:
- captarea antigenului de către macrofage;
- fragmentarea şi transferul informaţiei antigenice către sistemul imunologic (limfocite şi plasmocite).
Răspunsul imun poate fi primar (la prima pătrundere a antigenului) şi secundar (la pătrunderi ulterioare). Răspunsul imun secundar este mai rapid şi mai intens şi se da-toreşte celulelor cu memorie imunologică (limfocite).
Teste pentru imunitatea celulară:
- reacţia de hipersensibilitate întârziată (ex: reacţia de tuberculină);
- transformarea blastică a limfocitelor (PHA);
- examenul citologic şi histologic al ţesutului limfatic. Teste pentru imunitatea umorală:
- electroforeza şi imunoelectroforeza serului;
- dozarea cantitativă a fracţiunilor de imunoglobuline;
- titrarea activităţii unor anticorpi;
- cercetarea plasmocitelor medulare şi ganglionare.
Sistemul imunologic deţine "inventarul" antigenic al tuturor ţesuturilor proprii, încă din perioada fetală sau primele luni de viaţă. Trei antigene (tireoglobulina, cristalinul şi spermatozoizii) scapă, fiind sechestrate. Dacă, accidental, vin în contact cu ţesutul limfatic, acesta nu le recunoaşte. încearcă să le expulzeze (oftalmie simpatică, tiroidita Hashimoto, aspermiile postvirotice) şi apar boli autoimune.
Şi în leucemia limfatică cronică pot apărea anticorpi (anemia hemolitică autoimună etc.), ţesutul limfatic nemai-recunoscând antigenele proprii. Dar cea mai clasică imunopatie difuză este boala lupică.
Trebuie deosebite bolile imiinologice (ex: anemia hemolitică prin transfer pasiv de anticorpi sau eritroblastoza fetală, reacţiile posttransfuzionale) de bolile autoimune sau prin autoîntreţinere (boala lupică ,poliartrita reumatoidă, rectocolita hemoragică etc.).
Antigenele sunt substanţe care, pătrunse în organism sunt capabile să determine -după un oarecare timp de latenţă - apariţia anticorpilor, cu care reacţionează specific. Aceasta se datoreşte faptului că sunt substanţe străine de organism (non-self). în limbajul curent se foloseşte termenul de alergen pentru antigenele care produc de regulă reacţii generale sau locale zgomotoase şi nefavorabile organismului. Ca să devină imunogene -adică să determine producerea de anticorpi - antigenele trebuie să fie formate dintr-o moleculă relativ mare şi să prezinte cel puţin doi determinanţi antigenici. Aceştia sunt grupări chimice care asigură specificitatea antigenului şi poartă denumirea de haptene.
Un asemenea antigen este complet. Antigenele incomplete sunt lipsite de suportul macro-molecular, fiind formate numai din determinanţii antigenici, deci din haptene. Nu sunt imunogene, neproducând răspuns imun. Se pot însă uni cu anticorpii, pe care-i pot eventual neutraliza. Nu produc anticorpi, decât dacă li se adaugă un suport macromolecular, de obicei proteic.
Haptene pot fi: penicilina, sulfamidele, acidul acetilsalicilic, bazele purinice etc.
Antigenele sunt de obicei de natură proteică, lipoproteică şi mai rar polizaharidică. O serie întreagă de produse naturale microbiene, rickettsiene şi virotice, precum şi umori, ţesuturi sau celule de diferite specii animale şi chiar unele substanţe vegetale pot constitui antigene pentru om.
Majoritatea acestora, de pildă antigenele bacteriene, sunt constituite de fapt dintr-un amestec de zeci şi sute de substanţe diferite unele antigenice, altele nu. Şi toxinele microbiene au proprietăţi antigenice. Se spunea în trecut că o substanţă care se află în mod normal în organism nu poate fi antigenică pentru acelaşi organism, făcând excepţie globulele roşii, care, luate de la om, pot fi antigenice pentru alt om, dar numai dacă acesta face parte din altă grupă sanguină.
Şi alte structuri proprii organismului în anumite condiţii pot deveni antigenice, deci autoantigenice (substanţe sechestrate, ca tireoglobulina sau cristalinul, celule degradate sau modificate etc.). Pentru a produce anticorpi, antigenele trebuie să intre în contact cu sistemul imun pe cale orală, respiratorie, digestivă, cutanată, parenterală.
Anticorpii reprezintă răspunsul specific al organismului la pătrunderea antigenului. Anticorpii purtau înainte diferite denumiri, după fenomenele produse în prezenţa antige-nelor respective. Aceste fenomene (neutralizare, aglutinare, precipitare etc.), sunt de fapt rezultatul unirii specifice antigen-anticorp.
Anticorpii sunt compleţi când se pot uni cu antigenele prin doi poli (bivalenţi) şi incompleţi (blocanţi), când se unesc cu antigenele printr-un singur punct.
Anticorpii sunt g-globuline secretate de imunocite (plasmocite, limfoplasmocite), fapt pentru care se numesc imunoglobuline (Ig).
Se deosebesc 5 clase principale de Ig (G, M, A, D şi E), fiecare având subclase. Ig au proprietăţi de anticoipi, numai dacă posedă "zone reactive" (locul în care se fixează determinantele antigenice ale antigenelor).
Sinteza Ig s-ar face după teoria selecţiei colonale (Burnet, 1957). Potrivit acestei teorii, în organism există populaţii diferite (clone) de celule, care formează anticorpi. La naştere organismul are clone capabile să sintetizeze anticoipi pentru fiecare antigen, după un anumit cod genetic fixat.
Reacţia antigen-anticorp stă la baza fenomenelor imunologice, este specifică şi se poate realiza în orice proporţii. In această reacţie intervine şi sistemul complementului (9 compuşi proteici), activat de complexele antigen-anticorp. Complementul activat produce corpi activi, care atrag polimorfonuclearele, eliberează substanţe vasoactive, activează coagularea şi măresc permeabilitatea vasculară.
Efectele biologice ale complexului antigen-anticorp pot fi multiple: favorabile, indiferente sau chiar nocive. Printre rezultatele favorabile trebuie citate, în primul rând, acţiunea antimicrobiană şi cea antitoxică, care asigură rezistenţa şi imunitatea specifică.
Dar reacţia antigen-anticorp poate produce cele mai variate şi mai grave tulburări generale, acestea constituind fenomene de alergie, de hipersensibilitate. Deci, în unele situaţii, anticorpii pot conduce la o rezistenţă mărită, iar în altele, la o sensibilitate sporită, mergând chiar până la hipersensibilitate.
Pierzându-şi uneori capacitatea de a deosebi structurile proprii de cele non-self, sistemul imunologic poate declanşa o reacţie imunologică normală cantitativ şi calitativ, îndreptată însă împotriva propriilor structuri (boli prin autoagresiune, boli autoimune).
Alergia reprezintă ansamblul manifestărilor cunoscute sub denumirea generică de hipersensibilitate, cu rezultat al conflictului antigen-anticorp, cu eliberarea unor substanţe iritante (histamină, serotonină, aminoacizi etc.) pentru organism. Aceste manifestări ţin de anumite particularităţi individuale, deoarece tulburările apar numai la anumite organisme aflate în contact cu substanţe faţă de care majoritatea indivizilor se comportă normal. Două noţiuni trebuie reţinute:
- noţiunea de idiosincrazie, care desemnează o intoleranţă a organismului faţă de anumite substanţe la primul contact, deci fără o prealabilă sensibilizare, şi
- noţiunea de anafilaxie (fenomen specific alergiei), care este o reacţie dramatică, brutală, imediată, a organismului, la contactul cu alergenul.
Manifestările alergice sunt provocate de eliberarea de histamină datorită conflictului antigen-anticorp. Efectele histaminei constau în:
- contracturi ale musculaturii netede, care explică cdhstricţia bronşică, colicile abdominale, biliare etc.;
- vasodilataţia capilară, care explică roşeaţa, edemul, hemoragia, colapsul. Fenomenele de hipersensibilitate se produc în anumite condiţii. Contactul
sensibilizam1 se face prin inocularea unor doze mici, uneori infime, de antigen (alergen), de regulă de natură proteică, dar şi polizaharidică. După un timp de incubaţie, de latenţă, de 8 - 14 zile - timp necesar formării anticorpilor -,se instalează o stare de hipersensibilitate ce durează luni sau ani, perioadă în care omul nu este bolnav. Boala clinică nu apare decât la al doilea şi la următoarele contacte cu antigenul respectiv. După sensibilizarea organismului cu un anumit alergen, manifestările alergice pot apărea şi la contactul cu alte alergene, ca urmare a creării tonusului alergic. Reacţiile de hipersensibilitate pot fi:
-tardive, apărând la 1 - 2 zile de la contactul cu alergenul; se vorbeşte în aceste cazuri de alergie tisulară, anticorpii neapărând în sânge; în cadrul reacţiilor tardive se situează reacţiile cutanate de tip eczematos, unele alergii medicamentoase, unele alergii infec-ţioase - şi în particular alergia la tuberculină;
imediate, atunci când apar la 5 - 30 de minute de la contactul cu antigenul; dintre acestea menţionăm:
- fenomenul Arthus: infiltraţie a ţesutului celular, urmată de edem, hemoragie şi escară; apare după infectarea subcutanată a unor antigene, la animale de experienţă deja sensibilizate;
- şocul anafilactic: manifestări dramatice, care constau în frison, paloare, colaps, dispnee astmatiformă, diaree, vărsături, uneori sincopă şi chiar moarte; apare după introducerea intravenoasă a unui antigen, la persoane sensibilizate;
- boala serului: tumefacţii ganglionare, febră, hipertensiune, edeme alergice, dureri şi tumefacţii articulare; apare la 8 - 12 zile de la infectarea serului şi ar trebuie să fie considerată ca o reacţie întârziată; totuşi, tulburările care survin sunt de acelaşi, tip cu cele apărute în reacţiile imediate; se manifestă după administrarea unui ser care trebuie să persiste în organism până ce se formează anticoipii pentru a apărea conflictul antigen-anticorp; se poate preveni prin desensibilizare după metoda Bersredka. Se administrează la început 1/4 ml ser, după o oră 1 ml, iar după 3 ore doza totală.
Accidentele serice de tip anafilactic se tratează administrând, de urgenţă, subcutanat, 0,5 - 1 ml adrenalină l%o şi antihistaminice de sinteză; colapsul necesită perfuzii cu nora-drenalină, iar formele severe de boală a serului reclamă terapia cu corticoizi.
Alergia înglobează mai multe stări de hipersensibilitate, în care terenul şi factorul ereditar joacă un rol hotărâtor. Sensibilizarea se face prin contacte mici şi repetate, timp îndelungat, cu antigene naturale (vegetale, animale şi chimice), cel mai adesea antigene incomplete, care pătrund şi în celule, producând anticorpi tisulari de un anumit tip. Persoanele sensibilizate reacţionează printr-o intradermoreacţie pozitivă la antigenul respectiv. Boala se declanşează de obicei spontan, prin contact cu antigenul venit în atingere cu suprafeţele sensibilizate; uneori poate fi declanşată şi de agenţi fizici (frig, soare) şi chiar de stimuli sau noxe psihice).
Bolile clinice care intră în categoria "atopiei" sunt:
- febra de fân: strănuturi repetate, cu lăcrimare, care apar sezonier, prin sensibilizarea la polen;
- rinita alergică: sinonimă cu precedenta, dar nesezonieră şi provocată de alte alergene;
- bronşita alergică: semne de bronşită, cu caracter astmatiform;
- astmul bronşic etc., alergii pulmonare parenchimatoase, dintre care cea mai cunoscută este infiltratul pulmonar eozinofilic, caracterizat printr-un infiltrat pulmonar care dispare rapid şi prin eozinofilie de peste 10% în sânge;
- alergii digestive, sanguine, hepatice, cardiovasculare, renale, cutanate etc.; dintre manifestările cutanate mai cunoscute menţionăm: urticaria (erupţie pruriginoasă), constând în plăci albe sau roşiatice (fugace), şi edemul Quincke (edem întins, localizat de obicei la faţă, alb, circumscris, nepruriginos şi fugace).
Mecanismele fundamentale ale conflictului imunologic (Gell şi Coombs) sunt: anafilaxia (tipul I), citoliza (tipul II), complexele imune solubile (tipul III) şi hipersensibilitatea întârziată (tipul IV).
- Anafilaxia este produsă de IgE (regiune) în mucoasa respiratorie şi gastrointestinală (reacţii anafilactice după seroterapie, penicilină, ruperea unui chist hidatic, alergii locale). Eliberarea unor substanţe active (histamina, serotonina, bradichinina) produce permeabilitatea vasculară, prurit, edem, spasmul musculaturii netede, hipotensiune.
- Citoliza sau citotoxicitatea apare prin acţiunea unor anticorpi asupra unor antigene din structura membranelor celulare sau asupra unor celule pe care s-a fixat un antigen, (orodus Tninrnlii'an- arui. -krvgj yi sa pudic materializa prin: anemie, trombopenie, leuco-penie autoimună, tireotoxicoze, glomerulonefirită acută şi cronică, anemie pernicioasă.
- Complexele imune solubile antigen-anticorp, care apar intra- sau extra-vascular, deermină boala serului, boala lupică, poliartrita reumatoidă, glomerulonefrite acute, hepaite cronice, vascularite alergice, reacţii la droguri (penicilină, sulfamide), fenomenul Arthus.
- Hipersensibilitatea întârziată este produsă fie de un antigen exogen, fie de un auto-antigen tisular sau organic. Limfocitele deţin rolul principal. Fenomenul imun este de tip celular. Apare în tuberculoză, dermatite de contact, respingerea homogrefei şi unele boli autoimune (tiroidite). La om, aceste 4 mecanisme nu apar în stare pură, ci asociată, cu preponderenţa unuia dintre ele.
Bolile autoimune sau prin autoagresiune apar când structuri proprii organismului (celule, ţesuturi) devin antigene, deci autoantigene, declanşând formarea de anticorpi - în acest caz autoanticorpi.
Organismul devine astfel victima propriilor sale celule. Conflictul este autoantigen-autoanticorp, iar bolile provocate poartă denumirea de autoimune.
Apariţia autoanticoipilor în diferite procese infecţioase determină ivirea unor simpto-me noi şi o evoluţie deosebită. în multe cazuri, cauza primară care a determinat formarea anticorpilor poate trece neobservată, în timp ce boala nouă ia aspectul unei afecţiuni "autoîntreţinute" prin autoagresiune, cu evoluţie cronică sau puseuri succesive.
Odată conflictul imunologic iniţiat, procesul autoimun nu se stinge, se cronicizează. Prin distrugeri celulare cu eliberare de antigene nucleare şi citoplasmatice, apare un nou răspuns autoimun. Suferinţa este îndelungată, cu plasmatice, apare un nou răspuns autoimun. Suferinţa este îndelungată, cu remisiuni şi recăderi, caracteristică bolilor autoimune, spre deosebire de reacţiile alergice, care au un caracter autolimitat.
Bolile autoimune sunt provocate deci de antigene proprii organismului şi se caracterizează prin:
- predispoziţie genetică: apar în grupuri familiale, la rude apropiate, mai frecvent la femei;
- leziuni histologice caracteristice: acumulare de limfocite şi plasmocite, depozitare locală a complexelor imune şi complementului, fibroză progresivă;
- punerea în evidenţă a autoanticorpilor;
- hiperimunoglobulinemii;
- răspuns favorabil la corticoizi şi imunodepresoare.
Cele mai frecvente boli autoimune sunt: boala lupică, poliartritareumatoidă , derma-tomiozita, sclerodermia, hepatita cronică lupică, tireotoxicoza, mixedemul primar, anemia Biermer, boala Addison etc.
